Aliens ter dizimado os homens da Terra e agora estão olhando para escravizar as mulheres do planeta para seu próprio programa de hibridização. Quem vai salvar os bebês da Terra? Duke Nukem, que é quem. Trabalhando com a Resistência Bebê Unificado, Duke deve combater os alienígenas através de 14 níveis de primeira pessoa procurar e destruir. Ele vai enfrentar primatas mutantes, Hoglodytes, policiais porco e Octabrains com um arsenal impressionante à sua disposição, incluindo armas como blasters, flamers, lançadores de granadas e nova arma do Duque de escolha, o calibre .50 pistola Desert Eagle.