Los extranjeros han acabado con los hombres de la Tierra y ahora se buscan esclavizar a las mujeres del planeta para su propio programa de hibridación. ¿Quién va a salvar a las chicas de la Tierra? Duke Nukem, que es quién. Trabajar con la resistencia Unified Babe, Duke debe contrarrestar los extranjeros a través de 14 niveles de acción en primera persona búsqueda y destrucción. Se enfrentará a los primates mutantes, Hoglodytes, policías cerdo, y Octabrains con un impresionante arsenal a su disposición, incluyendo las armas tales como pistolas, lanzallamas, lanzagranadas, y la nueva arma de Duque de elección, el calibre .50 pistola Desert Eagle.