Gli alieni hanno spazzato via gli uomini della Terra e stanno ora cercando di ridurre in schiavitù le donne del pianeta per il proprio programma di ibridazione. Chi va a salvare le ragazze della Terra? Duke Nukem, ecco chi. Lavorare con l'Unified Resistenza Babe, Duke deve contrastare gli alieni attraverso 14 livelli di prima persona cercare e distruggere. Che sarà lui a faccia primati mutanti, Hoglodytes, poliziotti maiale, e Octabrains con un arsenale impressionante a sua disposizione, compreso tali armi come artificieri, lanciafiamme, lanciagranate, e nuova arma del duca di scelta, la calibro .50 Desert Eagle pistola.