Aliens haben aus der Erde Männern abgewischt und suchen nun die Planeten Frauen für ihr eigenes Hybridisierungsprogramm zu versklaven. Wer wird die babes der Erde zu retten? Duke Nukem, das ist, wer. Arbeiten mit dem Unified-Babe Resistance, Duke müssen die Aliens durch 14 Level von First-Person entgegenzuwirken suchen und zerstören. Er wird gegenüber mutierten Primaten, Hoglodytes, Schwein Cops und Octabrains mit einem ehrfürchtigen Arsenal zur Verfügung, einschließlich solcher Waffen wie Blaster, flamers, Granatwerfer und neue Waffe der Wahl des Herzogs, das Kaliber .50 Desert Eagle Pistole.