Dans Alien Syndrome, les joueurs prennent le contrôle de l'héroïne forte et énigmatique du jeu - Earth Command Trooper Aileen Harding - et combattent une variété d'extraterrestres redoutables et de boss colossaux. Les joueurs choisissent parmi une large sélection de spécialités et de compétences de personnages au fur et à mesure qu'ils progressent dans une campagne captivante, protégés par de nombreux types d'armures différents et utilisant une variété d'armes de mêlée et à distance.
Les joueurs peuvent améliorer les statistiques de leur héroïne et découvrir un grand nombre de nouvelles capacités puissantes alors qu'ils combattent à travers des vaisseaux spatiaux infestés et des planètes extraterrestres bizarres.