Solid Snake revient dans Metal Gear Solid 2: Substance, l'édition étendue de Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty, avec de tout nouveaux modes de jeu, personnages cachés et scénarios. Une technologie d'armes top secrète est mystérieusement transportée sous le couvert d'un pétrolier vers une destination inconnue.
C'est à Snake d'infiltrer le transport et d'empêcher cette arme mortelle de destruction massive de tomber entre de mauvaises mains. Vous aurez de nombreuses façons de vous entraîner, car le jeu propose plus de 350 missions de réalité virtuelle en plus de plus de 15 missions alternatives.