L'histoire se déroule dans une uchronie d'un monde parallèle où les Allemands auraient envahi les États-Unis d'Amérique durant le 3ème Reich. Le joueur contrôle William "B.J." Blazkowicz.Après la mort du "Boucher", l'équipe se réfugie à l'intérieur du sous marin volé dans l’épisode précédent avec Blazkowicz qui a miraculeusement survécu. Cependant, ils sont traqués par la générale Irene Engel à bord de l'Ausmerzer, sa forteresse volante. Ils parviennent finalement à se défaire de la générale nazi et de se débarrasser des derniers membres d'équipage sur le Marteau d'Eva (le sous marin allemand pris au nazis dans l'épisode précédent) et qui leur sert de base d'opération), au prix de la perte de Caroline. William part alors à New York pour rejoindre une cellule de résistance menée par Grace Walker qui y est implantée dans un penhouse de l'Empire State Building depuis le bombardement atomique de la ville. Ils vont alors être attaqués par les Nazis, mais parviennent à fuir ensemble.