Un consortium terroriste mondial meurtrier menace la population humaine d'une épidémie du virus Siphon Filter, et Gabe Logan revient pour sauver l'humanité dans Siphon Filter: The Omega Strain.
Le dernier opus de la série propose un gameplay coopératif à quatre joueurs, ainsi que 100 armes et gadgets mortels, des mouvements de combat au corps à corps et un système de personnalisation de personnage amélioré. Gabe ne peut pas sauver la population mondiale à lui seul, il compte donc également sur ses meilleures recrues de son agence nouvellement réformée.