Une catastrophe biologique a transformé tout le monde autour de vous en zombies mangeurs de chair, et maintenant vous et sept autres survivants devez travailler ensemble pour échapper à la ville. Dans la suite de Resident Evil : Outbreak, vous pouvez découvrir la vérité derrière l'épidémie de virus T en explorant cinq nouveaux lieux, dont un zoo, le métro et le poste de police.
Comme son prédécesseur, Resident Evil Outbreak File #2 propose un mode coopératif en ligne pouvant accueillir jusqu'à quatre joueurs.