L'histoire se déroule à New York et met en scène des soldats qui tentent de repousser une menace extraterrestre, afin de sauver l'humanité.

New York 2023. Trois ans après les premiers événements survenus au large de la Corée (voir Crysis), New York est la cible d'une épidémie mortelle qui frappe la population. Le virus, appelé « virus Manhattan », a été répandu sur la population par les « CEPH », l'entité alien découverte sur les îles Lingshan, et plonge la ville dans le chaos.

Le joueur incarne Alcatraz, un Marines envoyé sur les côtes de New York par un sous-marin dans le but d'extraire le scientifique Nathan Gould de la ville. Mais à l'approche du rivage, le sous-marin est frappé par une force mystérieuse et commence à couler. Sauvé d'une mort certaine par l'intervention de Prophet, Alcatraz se voit remettre une nanocombinaison et la charge de retrouver Nathan Gould et d'endiguer l'invasion.