Cuphead et Mugman (un duo comprenant 2 tasses anthropomorphes) décident d'aller faire un tour au casino. Tout se passe bien jusqu'au moment où le Diable en personne, qui est le possesseur du casino, leur propose une partie de dés ; en cas de victoire, ils obtiendront toute la richesse du casino, mais en cas de défaite ils devront lui donner leurs âmes. Les dés sont jetés et les 2 frères sont perdants et doivent donc se résigner à donner leurs âmes. Ces derniers supplient le Diable de ne pas leur prendre. Le Diable accepte, mais en échange, les deux personnages devront récupérer des âmes aux boss qu'ils vont rencontrer durant leurs aventures pour, à la fin, les livrer au Diable. Dès le pacte signé, le duo commencent leur quête d’âmes à offrir au Diable.