Nessuno può fermare il signor Domino è un gioco di puzzle di azione-based con un pizzico di strategia gettato in buona misura. Assumendo il ruolo di entrambi il signor o signorina Domino (differenze cosmetiche a parte, sono esattamente la stessa cosa), i giocatori waddle la loro strada attraverso sei fasi cronometrati immersi in periferia, lasciando cadere domino mentre si muove lungo. Ogni fase è strutturata in un circuito chiuso, richiede ai giocatori di primi domino goccia e poi battere in loro su giri successivi, con l'obiettivo finale di colpire certi oggetti o attivazione di interruttori specifici. I rotoli schermo in modo continuo, che richiede ai giocatori di decidere rapidamente come completare il loro compito.