Le système de narration de Dead Cells est fortement inspiré de celui de Dark Souls : le joueur rencontre des éléments et des lieux où des informations en lien avec l'histoire lui sont données.

Dans le monde de Dead Cells, le roi cherche un remède pour sauver son peuple de la maladie, il ordonne donc à ses alchimistes de développer un remède. Très rapidement, ils s’aperçoivent que le remède transforme le peuple en monstres. Le roi décide donc d'appliquer ce remède afin de constituer une armée mais se fait rapidement dépasser par la situation : tout le monde est contaminé à présent par l'œuvre des alchimistes. Le roi entame donc un génocide sur son peuple, transformé en monstres, qu'il n'arrive plus à maîtriser.

L'aventure du héros commence ici : le joueur incarne un corps décapité qui s'est fait envahir par un parasite et va chercher à se venger du roi.