The Amazing Spider-Man : Lethal Foes est basé sur le dessin animé Spider-Man de l'époque et oppose Spider-Man à plusieurs de ses anciens ennemis ainsi qu'à une armée de Spider-Slayers. Spider-Man peut attaquer avec un combo au corps-à-corps ou en tirant des fils de toile. Il peut ramper sur n'importe quel mur ou plafond et se balancer avec les brins de sa toile s'il dispose d'un espace suffisant. L'histoire est racontée dans des scènes de dialogue avec le patron de la scène ainsi qu'avec les alliés de Spider-Man à la fin de chaque scène.