Soul Eater se déroule à Death Weapon Meister Academy, situé dans la ville fictive de Death City au Nevada, aux États-Unis. L'école est dirigée par Shinigami, également connu sous le nom de Death, comme un centre de formation pour les humains avec la capacité de se transformer en armes, ainsi que les détenteurs de ces armes, appelés meisters. Mister Albaka et son partenaire de faux Soul Eater assistent à cette école.L'assassin Black Star et son partenaire Tsubaki Nakatsukasa, qui peuvent se transformer en une variété d'armes différentes telles qu'un kusarigama, un shuriken et un ninjato; et le fils de Shinigami, Death the Kid et ses partenaires de pistolet Liz et Patty Thompson. Le but des étudiants de l'école est de faire vaincre leurs armes et d'absorber les âmes de 99 humains maléfiques et d'une sorcière, ce qui augmentera considérablement la puissance de l'arme donnée et les transformera en "faux de mort", des armes pouvant être utilisées par Shinigami.