Le jeu se veut une combinaison des toutes les innovations des anciens jeux de Supergiant Games.
Fondé sur la mythologie grecque, le jeu met en scène Zagreus, jeune fils d'Hadès et prince des Enfers, alors qu'il essaye désespérément de fuir le royaume de son père et d'émerger dans le monde des mortels. Aidé dans son périple par sa lointaine famille sur le mont Olympe, il progresse dans différentes régions des Enfers : le Tartare, l'Asphodèle, et l'Élysée.