Une fois encore, Batman vient de capturer le Joker alors que celui-ci s'apprêtait à tuer le maire de Gotham City, et le ramène à l'asile d'Arkham situé sur une île au large de Gotham. À la suite d'un incendie, un grand nombre de détenus de la prison de Blackgate ont été temporairement délocalisés à Arkham, parmi lesquels de nombreux hommes du Joker.

Méfiant, Batman trouve que la capture du Joker a été un peu trop facile et, devant sa docilité, préfère accompagner les gardes jusqu'à sa cellule. Au cours de l'escorte, la sécurité de l'asile est neutralisée par Harley Quinn, permettant au Joker et à ses hommes de s'échapper et de prendre le contrôle total de l'île. Batman comprend rapidement que les derniers évènements, y compris l'incendie de Blackgate, font partie des plans du Joker et que des complices à l'intérieur même de l'asile l'ont aidé à s'échapper.

Le Joker menace de faire exploser des bombes dans Gotham si quiconque de l'extérieur vient en aide à Arkham, contraignant Batman à agir seul. Aidé à distance par Oracle, il doit donc rapidement venir en aide à Quincy Sharp, le directeur de l'asile, mais aussi au commissaire Gordon, prisonnier de l'île, ainsi qu'à tous les gardes et les médecins retenus dans les bâtiments.