L'histoire débute en 2514, trois ans après la fin des événements narrés dans Dead Space 2. Isaac vit reclus, caché à la fois du gouvernement — qui cherche à s’accaparer les secrets du Monolithe enfouis dans son esprit — et des unitologues, qui le considèrent comme hérétique.
Des militaires, l'équipe du capitaine Norton, retrouvent toutefois sa trace et l'informent qu'Ellie a pris part à une mission à laquelle Isaac avait refusé de participer, qui vise à décoder les secrets d'un Monolithe trouvé sur Tau Volantis, une des colonies humaines souveraines. Mais Ellie n'a plus donné signe de vie depuis plusieurs jours, après avoir lancé un appel de détresse depuis son vaisseau, en orbite autour de la planète.
Isaac se lance à sa recherche accompagné de Norton.