Dead Space 2 met en scène Isaac Clarke, le héros du premier opus, trois ans après qu'il se soit échappé de l'USG Ishimura, un vaisseau spatial abandonné cible d'une invasion de Nécromorphes.
Isaac doit cette fois survivre sur la gigantesque station spatiale « La Méduse », également dévastée par les Nécromorphes. Alors que dans Dead Space, le héros découvrait l'ampleur des dégâts, cette fois il est présent dès les origines de l'invasion2. On notera tout de même que l'invasion est si fulgurante qu'il ne croise plus grand-monde dès le chapitre 3.