Tommy Vercetti est un gangster qui vient de purger une peine de quinze ans de prison pour 11 meurtres commis à Liberty City. Parce qu'il n'a pas balancé sa «famille», son ancien patron Sonny Forelli lui confie un deal de drogue à Vice City, Celui-ci tourne mal et Tommy perd l'argent de son patron. En lui annonçant la mauvaise nouvelle, Tommy promet de tout faire pour récupérer l'argent et démasquer les responsables. Malheureusement, tout le monde à Vice City, des gangsters aux Cubains, en passant par les motards et les politiciens, est sur son chemin, et c'est à Tommy de se faire une place dans le monde du crime.