L'histoire de Resident Evil: The Darkside Chronicles est basée sur "Resident Evil 2" et comprend les personnages populaires Leon S Kenney et Claire Redfield. Son gameplay de style sur rails et sa caméra active créent une expérience de survie Chronicles plus immersive. Comme dans le dernier opus, il s'agit d'un jeu à la première personne avec un gameplay de tir extrême et des parcours interactifs. Remplissant de nombreuses pièces manquantes du scénario qui n'étaient pas couvertes dans le jeu original Umbrella Chronicles, Resident Evil: The Darkside Chronicles donne aux fans inconditionnels la chance de revivre certains des moments les plus classiques de la franchise Resident Evil, tout en permettant aux nouveaux joueurs pour profiter de l'intense expérience d'action-horreur uniquement possible sur la Wii.
Les joueurs peuvent choisir d'affronter leurs ennemis avec l'aide d'un personnage contrôlé par l'IA ou demander l'aide d'un ami pour combattre via une coopération à deux joueurs. Ajoutant une nouvelle dimension et une nouvelle stratégie au gameplay de style arcade dans l'expérience Chronicles, le nouveau système Evade utilisera la télécommande Wii pour une expérience plus intense lors des combats contre les ennemis.