Rampage : Total Destruction propose une nouvelle version d'un classique d'arcade avec les monstres préférés de tous : George, Lizzie et Ralph, ainsi qu'une variété de nouveaux monstres à collectionner et à jouer. Pratiquement tout ce qui se trouve dans l’environnement peut être endommagé, brisé et complètement détruit, avec de nombreux résultats hilarants.
Aidé par des power-ups, les monstres Rampage: Total Destruction sont capables d'acquérir un certain nombre d'améliorations au cours d'une seule campagne. Les joueurs peuvent anéantir des villes du monde entier en mode un ou deux joueurs dans cette réinvention du classique de Midway.