Dans Pac-Man vs., Pac-Man doit parcourir des labyrinthes, manger des pac-dots, des fruits et des pastilles énergétiques tout en évitant les fantômes affamés, tout comme dans l'original, mais cette fois, les joueurs humains contrôlent les fantômes.
Le joueur principal, qui regarde l'intégralité du labyrinthe sur Game Boy Advance, doit éviter que les trois autres joueurs contrôlent les fantômes sur l'écran de télévision. Pour augmenter la tension, les trois joueurs fantômes ne peuvent voir qu'une partie du labyrinthe autour de leurs personnages. Pac-Man doit effacer tous les pac-dots de chaque labyrinthe pour passer au niveau suivant.