La menace du danger biologique n'a pas pris fin : juste au moment où il semblait que la menace de Resident Evil avait été détruite, une nouvelle terreur survenait pour envoyer des frissons dans le dos des joueurs. Chris Redfield, le héros de retour de Resident Evil, a littéralement suivi le chemin du mal dans le monde entier. Après avoir rejoint une nouvelle organisation, Chris se rend en Afrique où la dernière menace bioterroriste transforme littéralement les habitants et les animaux de la ville en créatures folles et folles. Il est rejoint par une nouvelle partenaire, Sheva Alomar, qui met sa force, son intelligence et ses talents de tireur d'élite à la mission. Pour survivre, Chris et Sheva doivent travailler ensemble pour relever les défis de découvrir la vérité derrière ce complot diabolique.
En utilisant un nouveau mode de jeu coopératif révolutionnaire à 2 joueurs, les joueurs prennent le contrôle de Chris ou de Sheva et découvrent Resident Evil d'une nouvelle manière.