Diablo III prend place dans le monde imaginaire médiéval-fantastique de Sanctuaire déjà développé dans les deux premiers opus de la série. L’histoire débute dans le royaume de Khanduras vingt ans après les événements décrits dans Diablo II et Diablo II: Lord of Destruction, qui racontent comment des aventuriers sont parvenus à vaincre les démons Mephisto, Diablo et Baal après leur retour dans le monde des hommes.

Ces trois démons furent en effet bannis des Enfers par leurs subordonnés puis exilés dans le monde de Sanctuaire. Ils semèrent alors la discorde et la destruction dans les royaumes de l’Orient jusqu’à ce qu’un clan de mages appelé les Horadrims et mené par l’archange Tyraël réussisse à les vaincre. Les Horadrims enfermèrent les trois démons dans des « pierres d’âmes » qui furent ensuite cachées dans trois forteresses aujourd’hui oubliées.