Dans un monde où la magie règne s'affrontent les sorcières de l'Umbra, maîtresses des forces des ténèbres, et les sages de Lumen, défenseurs de la lumière. Bayonetta, une femme séduisante, au caractère bien trempé et dotée de pouvoirs magiques, est la dernière à maîtriser les arcanes de l'Umbra. Vingt ans plus tôt, elle se réveille dans un cercueil immergé au fond d'un lac. Celui-ci est découvert par le père de Luka, un journaliste à la poursuite de Bayonetta car il est persuadé que c'est elle qui est responsable de la mort de son père, décédé dans des circonstances mystérieuses.
Incapable de se souvenir de son passé, Bayonetta continue de mener un combat contre les anges pour rester en vie avec l'assistance d'Enzo, son informateur favori, et de Rodin, un démon armurier et tenancier d'un bar appelé les Portes de l'Enfer.